info@gbtest.cn
ru
en
es
ar
I. Обзор
Система упаковки представляет собой совокупность всех компонентов упаковки, которые содержат и защищают фармацевтический продукт, включая компоненты упаковки, вступающие в непосредственный контакт с лекарственным средством, и компоненты вторичной упаковки. Это техническое руководство в основном применимо к упаковочной системе химического впрыска. Система упаковки для инъекционных препаратов должна обеспечивать целостность содержимого продукта, предотвращая проникновение микробов.
Целостность упаковки, также известная как целостность упаковки контейнера, относится к способности упаковочной системы предотвращать потерю содержимого, проникновение микробов и проникновение газов (кислорода, воздуха, водяного пара и т. д.) или других веществ для обеспечения безопасности. что препарат продолжает соответствовать требованиям безопасности и качества. испытание на целостность упаковки , или испытание на целостность закрытия контейнера, CCIT, представляет собой испытание упаковки на утечку (включая методы физико-химических или микробиологических испытаний), которое обнаруживает любой разрыв или шов, некоторые из которых могут определить размер и/или место утечки.
Настоящее техническое руководство составлено с учетом соответствующих национальных и международных технических руководств и стандартов с упором на выбор и валидацию методов проверки герметичности упаковочных систем для инъекций с целью облегчения исследований и оценки химических инъекционных препаратов на данном этапе.
II. Общие Соображения
К основным типам утечек в инъекционных упаковочных системах относятся: 1) микробное проникновение; 2) утечка наркотиков или внешнее проникновение жидкости/твердых веществ; и 3) изменение объема свободного пространства над продуктом, например потеря инертного газа в свободном пространстве, нарушение вакуума и/или поступление газа извне.
Требования к качеству запечатывания системы упаковки для инъекций можно разделить на: 1) необходимость поддержания стерильности и содержания компонентов продукта без сохранения объема свободного пространства; 2) необходимость поддержания стерильности, содержания компонентов продукта и объема свободного пространства; 3) требование сохранения стерильности многодозовой упаковки, то есть после вскрытия упаковки, предотвращения микробной инвазии и вытекания ЛС в процессе применения. Исследования, связанные с герметизацией системы упаковки для инъекций, должны проводиться в соответствии с характеристиками продукта.
Герметичность упаковочной системы для инъекций соответствует требованиям, что обычно означает, что упаковочная система прошла или может пройти тест на микробную нагрузку. В широком смысле означает отсутствие утечек, влияющих на качество лекарственного препарата. На основе научных исследований и оценки риска следует определить максимально допустимые пределы утечки с учетом состава и сборки упаковки, содержимого продукта и окружающей среды, которой продукт может подвергаться в течение своего жизненного цикла. Упаковочная система считается хорошо герметизированной, если ее утечка не превышает максимально допустимую (максимально допустимую утечку, MALL).
Герметизация упаковочной системы исследования начинаются на стадии разработки продукта и продолжаются на протяжении всего жизненного цикла продукта. (1) на ранней стадии разработки продукта должен быть выбор дизайна системы уплотнения упаковки и контроль качества, включая источники системы компонентов упаковки, физические показатели, размер компонентов, соответствие и т. д.; (2) разработка процесса продукта, обратите внимание на ключевые этапы процесса и ключевые параметры процесса, связанные с герметичностью исследований и контроля; (3) разработка и проверка методов проверки герметичности, обратите внимание на выбор метода и чувствительность, метод должен быть (4) стабильность ранней и поздней за пределами других моментов времени может быть использована проверка герметичности системы упаковки в качестве альтернатива асептическому осмотру; (5) установление контроля за герметичностью системы упаковки и меры контроля в коммерческом производстве, обратите внимание на сбор и накопление данных об испытаниях на утечку и герметичность, полезных для обнаружения и предотвращения эксплуатационных отклонений, которые повреждают герметизацию упаковки; (6) постмаркетинговые изменения в препарате могут повлиять на герметичность упаковки (6) постмаркетинговые изменения в препарате могут повлиять на герметичность упаковки, следует рассмотреть возможность повторной оценки и повторной проверки герметичности системы упаковки.
Ⅲ. проверка герметизации системы упаковки и управление жизненным циклом
. Выбор дизайна упаковки продукта должен основываться на требованиях к качеству инъекционных препаратов (таких как стерильность продукта и поддержание свободного пространства), принимая во внимание состав продукта, производственный процесс, требования к стабильности, условия хранения и распространения, а также конечное использование продукта. Определите форму упаковки, выберите компоненты упаковки и установите строгие стандарты контроля физических показателей, размеров и отклонений компонентов, соответствия требованиям и т. д.
2、Разработка и проверка процесса производства продукции .
На этапе разработки производственного процесса необходимо сосредоточиться на ключевых факторах, влияющих на герметичность упаковки, таких как ключевые этапы, условия процесса, производственные линии и исторический опыт этой упаковочной системы.
Герметичность системы упаковки для инъекций должна быть подтверждена. Для подтверждения целостности уплотнения в самых строгих условиях обычно изготавливаются проверочные образцы, имитирующие наихудшие условия процесса. Образцы для испытаний должны включать образцы, изготовленные в моделируемых наихудших условиях процесса, а также учитывать влияние хранения, транспортировки, использования и т. д. продукта на герметичность упаковочной системы. Целью разработки упаковки и последующей проверки является обеспечение использования надежных процессов при заданных рабочих параметрах, непрерывное производство надежного качества, упаковка для удовлетворения требований к продукту.
3, выбор методов проверки герметичности упаковки
Проверка герметичности упаковки должна учитывать тип упаковки, ожидаемые требования к контролю, характеристики самого лекарства, производственный процесс и различные этапы жизненного цикла лекарства в сочетании с чувствительностью и применимостью метода проверки, основанного на по оценке риска выбор подходящих методов проверки уплотнений.
Методы контроля герметичности делятся на две категории: детерминированные методы и вероятностные методы.
В следующей таблице для справки перечислены распространенные методы проверки уплотнений.
|
Категория |
Метод тестирования |
ОбщиеПрименение |
Предел обнаружения покрытия литературы levelaa |
Количественный качественный |
|
Вероятностный подход |
Метод микробного заражения (иммерсионный или аэрозольный метод)
|
Упаковки должны выдерживать погружение в воду, для них могут потребоваться инструменты для ограничения расширения или перемещения мягкой упаковки, и они могут использоваться для наполнения средой; обычно используется для проверки герметичности упаковки. |
Уровень 4 |
Качественный |
|
Метод цветной воды |
Должен выдерживать погружение, и могут потребоваться инструменты для ограничения расширения или перемещения мягкого пакета. В первую очередь подходит для жидких составов. |
Уровень 4 |
Качественный или количественный |
|
|
Метод выпуска пузырьков воздуха |
Упаковки с свободным пространством должны выдерживать погружение в воду, небольшой объем, менее нескольких литров. |
Уровень 4 |
Качественный |
|
|
Детерминированный подход |
Метод высоковольтного разряда |
Продукт имеет определенную проводимость, в то время как компоненты упаковки относительно непроводящие, и продукт не воспламеняется.
|
Уровень 3 |
Количественный |
|
Лазерное свободное пространство Метод анализа |
Прозрачная упаковка: продукты, требующие низкого содержания кислорода или углекислого газа в свободном пространстве; продукты, требующие низкого содержания водяного пара; продукты с низким внутренним упаковочным давлением |
1-й уровень |
Количественный |
|
|
Метод массового извлечения |
Пакеты с верхним воздухом или наполненные жидкостью |
Уровень 3 |
Количественный |
|
|
Метод затухания давления |
С верхней воздушной упаковкой |
Уровень 3 |
Количественный |
|
|
Метод вакуумного распада |
Пакеты с верхним воздухом или наполненные жидкостью |
Уровень 3 |
Количественный |
a Ссылка на соответствующие внутренние и международные руководства дает данные о скорости утечки газа и соответствующем размере отверстия утечки, соответствие примерно эквивалентно теоретически, а не абсолютно. Конкретные значения будут варьироваться в зависимости от упаковки продукта, инструментов для тестирования, параметров метода тестирования и подготовки тестового образца.
Взаимосвязь между скоростью утечки газа и размером отверстия утечки
|
Предельный уровень обнаружения литературного отчета |
Скорость утечки газа (станд.·см3/с) |
Размер отверстия утечки (мкм) |
|
1-й уровень |
<1,4 × 10-6 |
< 0,1 |
|
Уровень 2 |
1,4 × 10-6 ~ 1,4 × 10-4 |
0,1 ~ 1,0 |
|
Уровень 3 |
>1,4×10-4 ~ 3,6×10-3 |
> 1,0 ~ 5,0 |
|
Уровень 4 |
>3,6 × 10–3 ~ 1,4 × 10–2 |
> 5,0 ~ 10,0 |
|
Уровень 5 |
>1,4 × 10-2 ~ 0,36 |
> 10,0 ~ 50,0 |
|
Уровень 6 |
> 0,36 |
> 50,0 |
Методы проверки герметичности предпочтительно могут определять максимально допустимый предел утечки продукта детерминированным методом, а также проверять чувствительность метода и т. д. Если чувствительность метода не может достичь уровня максимально допустимого предела утечки продукта или максимально допустимый предел утечки продукта неясен, рекомендуется использовать по крайней мере два метода (один из которых рекомендуется для микробиологического заражения). метод) можно использовать для исследования герметичности, и следует провести сравнительное исследование чувствительности двух методов. Метод микробного заражения должен быть установлен с учетом типа микроорганизма, концентрации бактериального раствора, типа среды и времени воздействия.
4、Подтверждение метода проверки герметичности упаковки
Методы проверки герметичности требуют соответствующей методологической проверки. Сосредоточьтесь на изучении чувствительности метода, чувствительность относится к методу, который может надежно определить минимальную скорость утечки или размер утечки, цель состоит в том, чтобы выяснить взаимосвязь между микробным вторжением или другими рисками утечки и типом / размером пор утечки, и, таким образом, уточнить обнаруживающая способность метода обнаружения. Чувствительность метода подтверждена сложными повторными испытаниями упаковок с дефектами утечки и без них.
Партии и количество образцов упаковки, используемых для валидации, в первую очередь основываются на сложности упакованного продукта, требованиях к качеству продукта и предшествующем опыте производителя и разрабатываются на основе результатов оценки риска.
5. Требования к герметизации для исследований стабильности
Проверки стерильности проводятся в начале и в конце исследования стабильности для инъекционных препаратов, вместо этого могут использоваться проверки герметизации системы упаковки в другие моменты времени. Используемый метод проверки герметичности должен быть методологически обоснован. 6、 Проверка герметичности на предлагаемом этапе производства
Предлагаемая стадия проверки герметичности должна использоваться для проверки метода испытаний.
Обеспечение герметизации упаковочных систем зависит в основном от хорошего дизайна продукта (выбора упаковки) и контроля процесса производства продукта, а не исключительно от онлайн-тестирования производительности или проверки конечного продукта, поскольку не все дефекты герметизации упаковочной системы можно легко обнаружить.
На основе оценки рисков, а также данных о герметичности упаковки, накопленных на этапах разработки, проверки и производства продукта, проводятся проверки герметичности коммерческого производства. Запечатанные в расплаве продукты (такие как стеклянные или пластиковые ампулы) должны быть проверены на 100% герметичность, а пробы на герметичность других упаковочных контейнеров должны быть отобраны в соответствии с операционными процедурами. Для продуктов с высоким риском, таких как мягкая упаковка большой емкости, рекомендуется добавить определенное количество образцов к валидации процесса проверки герметичности, чтобы подтвердить осуществимость предлагаемых упаковочных материалов и производственных процессов; научная разработка планов выборочного контроля в коммерческом производстве для увеличения количества и частоты отбора проб; и условия проверки на 100% герметичность.
7, постмаркетинговые изменения в исследовании препарата.
Когда дизайн упаковки, упаковочные материалы и / или условия производственного процесса и другие изменения могут повлиять на уплотнение упаковки, следует рассмотреть возможность повторной оценки и повторной проверки герметичности системы упаковки продукта.
IV. Аксессуары
Максимально допустимый предел утечки
Максимально допустимый предел утечки, MALL - это максимально допустимая скорость утечки или размер утечки продукта, то есть при этой скорости утечки или размере утечки риск утечки не влияет на безопасность и качество продукта, которые могут гарантировать, что продукт соответствует соответствующим физическим, химическим и микробиологическим требованиям к качеству в течение срока годности и использования.
Определение максимально допустимого предела утечки для упаковочной системы обычно основано на научных данных и рисках и должно учитывать состав и сборку упаковки, содержимое продукта и окружающую среду, которой продукт может подвергаться в течение своего жизненного цикла. Некоторые исследования показали, что жесткая упаковка с порами диаметром примерно 0,1 мкм имеет небольшой риск утечки жидкости, в то время как поры диаметром примерно 0,3 мкм представляют риск проникновения микробов. Для жесткой упаковки, не требующей поддержания свободного пространства, можно использовать максимально допустимый предел утечки 6 × 10-6 мбар-л/с, что соответствует порам диаметром от 0,1 до 0,3 мкм. Выбор этого консервативного максимально допустимого предела утечки обеспечивает более низкий риск проникновения микробов или утечки жидкости. Дополнительные исследования технологий продуктов в GBPI Testing Instruments .
V. ССЫЛКИ
1. Центр экспертизы лекарственных средств Государственного управления по лекарственным средствам. Технические требования к последовательной оценке качества и эффективности непатентованных химических инъекционных препаратов (№ 2, 2020 г.)
2. Надлежащая производственная практика для
фармацевтических Лекарства» China Pharmaceutical Science and Technology Press, 2011.
4. Руководство по валидации фармацевтического производства, Chemical Industry Press, 2003.
5. USP <1207> Оценка целостности упаковки — стерильные продукты.
6. Фармакопея США <1207.1> Проверка целостности упаковки при выборе и проверке метода проверки жизненного цикла продукта. 7.
7. USP <1207.2> Технологии проверки целостности упаковки. 8.
8. USP <1207.3> Технологии проверки качества упаковки. 9.
PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology,
Технический отчет № 27. Целостность фармацевтической упаковки. 1998. 10. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и
медикаментов. Руководство для промышленности: проверка целостности контейнера и системы
укупорки вместо проверки на стерильность в качестве компонента протокола стабильности для стерильных продуктов.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Руководство для промышленности: проверка целостности контейнера и системы укупорки вместо проверки на стерильность в качестве компонента протокола стабильности для стерильных продуктов. 2008.
Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Предлагаемые изменения к общей главе «Оценка целостности упаковки стерильных продуктов» <1207>. Стимулы к процессу пересмотра. Фармакопейный форум. 2014, 40(5). 12.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Руководство для промышленности - Системы закрытия контейнеров для упаковки лекарств и биологических препаратов для человека (химия, производство и документация по контролю). 1999.